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educação diferente

Projecto da responsabilidade da apie - Associação Portuguesa de Investigação Educacional - Educação Especial e Deficiência.

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Projecto da responsabilidade da apie - Associação Portuguesa de Investigação Educacional - Educação Especial e Deficiência.

Síndrome Koolen de Vries: un reto en la práctica clínica Koolen de Vries syndrome: A challenge in clinical practice

 

El síndrome Koolen de Vries (SKDV, OMIM 610443) es una enfermedad genética infrecuente con una prevalencia aproximada de 1 de cada 16.000 recién nacidos, sin predominio sexual. Se caracteriza por presentar hipotonía al nacimiento, discapacidad intelectual, rasgos dismórficos (frente amplia y ancha, con cara alargada, fisuras palpebrales con pliegues epicánticos, nariz en forma de «pera») que se atenúan con el paso de los años y un comportamiento afable. Además asocian alteraciones en el sistema nervioso central en un 80% de los casos, tales como epilepsia (50%) y malformaciones cerebrales (hidrocefalia y agenesia/disgenesia del cuerpo calloso), defectos cardíacos (valvulopatías y defectos septales) en un 40-63% según las series y anomalías urogenitales (criptorquidia, hipospadia, reflujo vesico-ureteral, hidronefrosis…) hasta un 70%1.

Descrito por primera vez en 2006 como una microdeleción recurrente localizada en el cromosoma 17q21.31, con un tamaño entre 500-650 Kb que abarca hasta 5 genes: CRHR1, SPPL2C, MAPT, STH y KANSL1 (o KIAA1267), además de 2 genes putativos, MGC57346 y C17orf69. Generalmente, son mutaciones de novo. Aunque el papel que desempeñan estos genes en la patogénesis de la enfermedad aún es desconocido, estudios recientes han demostrado que tanto la deleción única de KANSL1 como mutaciones puntuales en este gen son suficientes para producir la enfermedad2-4. En la serie más recientemente publicada (45 pacientes), se describe que aunque el fenotipo no es significativamente distinto si hay una microdeleción de 17q21.31 o una variante truncante del gen KANSL1; al mismo tiempo, existe una gran heterogeneidad fenotípica de un sujeto a otro4. Como factor predisponente se ha descrito la inversión del cromosoma 17 en alguno de los 2 progenitores, aunque si bien es una alteración necesaria no es suficiente para generar la microdeleción ya que es un polimorfismo muy común, encontrándose hasta en el 20% de la población europea1. Tan solo se han documentado 2 casos en 2 familias independientes con hermanos afectados cuyas madres presentaban un mosaicismo en el cromosoma 17, lo cual podría ser un factor de riesgo de recurrencia, de ahí la importancia de proponer consejo genético a los padres con hijos afectados5.

Presentamos una serie de 4 pacientes con SKDV (tabla 1). Todos presentaron algunas de las características clínicas incluidas entre los 37 síntomas descritos por Koolen en su primera serie; sin embargo, el diagnóstico se obtuvo tras una primera batería de pruebas complementarias inconcluyentes, siendo en el seguimiento posterior solicitada la ampliación del estudio molecular. Presentamos una tabla resumen con las características clínicas que consideramos más relevantes descritas en las series más recientes y extensas publicadas, así como las que presentan nuestros pacientes (tabla 2). La discapacidad intelectual, así como el dismorfismo facial, son los rasgos más frecuentemente encontrados, tal y como ocurre en nuestra serie de casos, aunque es necesario descartar comorbilidades asociadas. Pese a lo reportado en la literatura, ninguno de nuestros casos presentó alteraciones nefrourológicas.

Tabla 1.

Descripción de los casos

 

Caso 1 

Caso 2 

Caso 3 

Caso 4 

Motivo de consulta 

Retraso en el lenguaje 

Retraso psicomotor 

Epilepsia 

Retraso postural 

Fenotipo 

Cráneo con dolicocefalia, cara alargada, orejas aladas de implantación baja y nariz bulbosa 

Hipertelorismo, raíz nasal ancha, filtrum largo, orejas bajas en anteversión, mamilas separadas y pectus excavatum leve 

Desproporción cráneo-facial, frente ancha y orejas de implantación baja 

Cara alargada, hipertelorismo, epicanto interno y orejas de implantación baja 

Lenguaje 

Monosilábico 

Ausente
No verbal presente 

Retraso del lenguaje 

Pobre con dificultad para expresarse 

Discapacidad intelectual 

Sí 

Sí 

Sí 

Sí 

Conducta 

Amistoso aunque dificultades para comunicarse con iguales 

Sociable 

Amistoso
Hiperactividad 

Afable
Déficit atencional 

Epilepsia 

No 

Sí 

Sí 

No 

RM cráneo 

Hipogenesia del cuerpo calloso 

Hipoplasia posterior del cuerpo calloso 

Ventriculomegalia sin hidrocefalia asociada. Atrofia córtico-subcortical 

Mínima atrofia córtico-subcortical 

Cariotipo 

Normal 

Normal 

Normal 

Normal 

X frágil 

Normal 

Normal 

Normal 

Normal 

CGH array 

Microdeleción de 1.600 Kb en la banda 17q21.31 que afecta hasta 13 genes, incluyendo a los genes MAPT y KANSL1 

Deleción del cromosoma 17q21.31 (realizado en otro centro) 

Microdeleción en la banda 17q21.31 de 621 Kb que abarca los genes: CRHR1, IMPS, MAPT, STH y KANSL1 

Microdeleción en 17q21.31 de 695 Kb que abarca los genes: C17of69, IMP5, MAPT, STH y KANSL1 

Ecocardiografía 

Normal 

Válvula aórtica bicúspide 

Normal 

Normal 

Ecografía renal 

Normal 

Normal 

Normal 

Normal 

Otros 

 

Talla baja 

 

Polimorfismo de inversión en el padre 

Tabla 2.

Comparación de las características más relevantes de las últimas series publicadas y nuestros pacientes

 

Koolen, 2008 (%)
N=22 

Zollino, 2015 (%)
N=32 

Koolen, 2016 (%)
N=45 

Nuestra serie (%)
N=4 

Rasgos dismórficos

Cara alargada 

74 

75 

75 

50 

Nariz bulbosa 

82 

93,7 

88,3 

50 

Orejas aladas/prominentes 

59 

– 

32,6 

75 

Labio inferior evertido 

– 

93,7 

71,4 

Epicanto interno 

68 

– 

52,3 

50 

Macrocefalia 

– 

40 

14,3 

25 

 

Rasgos neurológicos

Hipotonía 

96 

100 

86,4 

50 

Discapacidad intelectual 

– 

90 

100 

100 

Retraso motor 

100 

– 

97,3 

75 

Retraso lenguaje 

 

87 

100 

100 

Epilepsia 

50 

50 

48,9 

50 

Anomalías estructurales SNC 

– 

50 

52,9 

75 

Comportamiento amable/amigable 

89 

95 

88,7 

100 

 

Anomalías músculo-esqueléticas 

25 

40 

76,7 

25 

Defectos cardíacos 

27 

35 

38.6 

25 

Anomalías renales/urogenitales 

32 

22 

45.2 

Talla baja 

18 

37 

35.3 

25 

En el estudio genético realizado se halló implicado alguno de los 5 genes responsables de la enfermedad. Destaca el tamaño de la mutación del primer caso, ya que excede lo publicado hasta la fecha.

Recientemente se ha publicado el primer caso de diagnóstico prenatal de SKDV al detectar en la ecografía de control de la semana 33 ventriculomegalia bilateral, confirmándose la microdeleción mediante CGH-array a través de la amniocentesis6. Esto refuerza la importancia de una detección precoz del síndrome, ya que no solo permite el diagnóstico etiológico, sino también proporcionan consejo genético a las familias. Además, teniendo en cuenta que se trata de una enfermedad fundamentalmente monogénica, es de esperar que pueda beneficiarse de terapias farmacológicas sobre el genoma o sobre el proteoma en un futuro, si se emprenden investigaciones al respecto.

En conclusión, el SKDV es una enfermedad rara que debe ser considerada dentro del diagnóstico diferencial de los pacientes con discapacidad intelectual inexplicada asociada o no a algún tipo de dismorfia o malformación. Dada la gran variabilidad clínica existente, consideramos que las técnicas de hibridación genética deben situarse a la altura de la resonancia magnética craneal en el estudio de este tipo de pacientes.

Bibliografía

D.A. Koolen,A.J. Sharp,J.A. Hurst,H.V. Firth,S.J.L. Knight,A. Goldenberg

Clinical and molecular delineation of the 17q 21.31 microdeletion syndrome

J Med Genet, 45 (2008), pp. 710-720 http://dx.doi.org/10.1136/jmg.2008.058701

Medline

D.A. Koolen,J.M. Kramer,K. Neveling,W.M. Nillesen,H.L. Moore-Barton,F.V. Elmslie

Mutations in the chromatin modifier gene KANSL1 cause the 17q21.31 microdeletion syndrome

Nat Genet, 44 (2012), pp. 639-641 http://dx.doi.org/10.1038/ng.2262

Medline

Zollino,G. Marangi,E. Ponzi,D. Orteschi,S. Ricciardi,S. Lattante

Intragenic KANSL1 and chromosome 17q21.31 delections: broadening the clinical sprectrum and genotype-fenotype correlations in a large cohort of patients

J Med Genet, 52 (2015), pp. 804-814 http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103184

Medline

D.A. Koolen,R. Pfundt,K. Linda,G. Beunders,H.E. Veenstra-Knol,J.H. Conta

The Koolen-de Vries syndrome: A phenotypic comparison of patients with a 17q21.31 microdeletion versus a KANSL1 sequence variant

Eur J Hum Genet, 24 (2016), pp. 652-659 http://dx.doi.org/10.1038/ejhg.2015.178

Medline

D.A. Koolen,J. Dupont,N. de Leeuw,L.E. Vissers,S.P. van den Heuvel,A. Bradbury

Two families with sibling recurrence of the 17q21.31 microdeletion syndrome due to low-grade mosaicism

Eur J Hum Genet, 20 (2012), pp. 729-733 http://dx.doi.org/10.1038/ejhg.2012.1

Medline

Egloff,F. Encha-Razavi,C. Garel,M. Bonnière-Darcy,A.E. Millischer,J.M. Lapierre

17q21.31 microdeletion: Brain anomalies leading to prenatal diagnosis

Cytogenet Genome Res, 144 (2014), pp. 178-182 http://dx.doi.org/10.1159/000369117

Medline

 

María Moreno Samos, Esther Eugenia Moreno Medinilla, Jacinto Luis Martínez Antón, Antonio Urda Cardona

Sección de Neuropediatría, Servicio de Pediatría, Hospital Materno Infantil.

Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, ESPAÑA